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El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los seres humanos. Los resultados de la literatura han implicado a la proteína caveolina-1 como una proteína supresora de tumores en una variedad de tipos celulares (resumido  en Quest et al., 2004). Los datos de este laboratorio demostraron que la expresión disminuida de caveolina-1 en cáncer de colon humano y la re-expresión en las líneas de células de adeonocarcinoma de colon humano es suficiente para reducir la formación de tumores en ratones inmunodeprimidos (Bender et al, 2000; Bender et al., 2002). Por lo tanto, caveolina-1 funciona, en este contexto celular particular, como un supresor de tumores y los esfuerzos en el laboratorio se han centrado en identificar los mecanismos que explican esta habilidad. Específicamente, hemos identificado la isoforma inducible de la óxido nítrico sintasa (iNOS), implicada como un factor epigenético relacionado con la progresión del cáncer, como un blanco río-abajo. Caveolina-1 ha demostrado reducir los niveles de iNOS a través de un novedoso e inesperado mecanismo post-transcripcional que implica el reclutamiento de la proteína a microdominios de la membrana insolubles en detergentes a través de un putativo dominio-WW y posterior degradación de la proteína mediada por el proteasoma (Felley-Bosco et al., 2000, 2002). Un análisis por microarreglos de las diferencias entre las células cancerosas que expresan o no caveolina-1 identificó la proteína inhibidora de apoptosis (IAP) survivina, como un blanco intermedio de transcripción cuya expresión está controlada por la vía β-catenin/Tcf-Lef. Esta proteína es de particular interés en la biología del cáncer dado que su expresión está aumentada en esencialmente todos los tumores humanos y su presencia está asociada con mayor viabilidad y malignidad de las células tumorales. En consonancia con esta idea, el trabajo de este laboratorio ha demostrado que los inhibidores de la quinasa CK2 promueven la muerte celular del tumor al impedir la capacidad de esta quinasa de promover la transcripción de la β-catenina/Tcf-Lef dependiente de survivina (Tapia et al., 2006). Por otra parte, caveolina-1 recluta β-catenina en la membrana plasmática, reduciendo así el pool citosólico disponible para la transcripción de la survivina, al hacerlo, reduce la viabilidad celular (Torres et al., 2006).

La evidencia disponible en la literatura indica que la función de caveolina-1 depende del contexto celular y que puede actuar tanto como un supresor del tumor o, por el contrario, promover metástasis (discutido en Quest et al., 2004, 2008). Mecanisticamente hablando, este dramático cambio en la función seguía siendo un enigma hasta que los estudios de este laboratorio demostraron que la caveolina-1 sólo es capaz de secuestrar de manera eficiente β-catenina a la membrana plasmática y reprimir la expresión de survivina en las células cancerosas cuando la E-cadherina está presente (Torres et al., 2007). Curiosamente, este mismo mecanismo se ha involucrado recientemente en la inhibición de la expresión COX-2 y acumulación de PGE₂ en el medio de células cancerosas. Alternativamente, la suplementación de PGE₂ fue suficiente para interrumpir los complejos caveolina-1 / β-catenina en la superficie celular, promover la transcripción dependiente β -catenina/Tcf-Lef y por lo tanto, revertir los efectos beneficiosos asociados con la presencia de caveolina-1 en células de cáncer (Rodríguez et al., 2009). Así, caveolina-1 es una proteína de supresión tumoral condicional cuya función como tal, es modulada por factores secretados como PGE₂ y adicionalmente depende de la presencia de proteínas específicas de la membrana, como la E-cadherina.

Recientemente hemos dirigido nuestra atención hacia la comprensión de cómo la presencia de la caveolina-1 en las células tumorales pueden promover ciertos rasgos asociados con tumores malignos, como la resistencia a múltiples fármacos y metástasis. En cuanto a esto último, recientemente hemos obtenido datos que demuestran que la expresión de caveolina-1 favorece la migración y la invasión de las células de cáncer metastásico, de tal manera que requiere de la fosforilación de tirosina-14 en caveolina-1 (Urra et al., 2012). Los estudios en curso, tratarán de resolver los siguientes objetivos: 1) Identificar los nuevos blancos de caveolina-1 importantes para la biología del cáncer, 2) Analizar como E-cadherina modula la función in vivo de caveolina-1, y 3) Desarrollar modelos in vivo que permitan la identificación de los rasgos moleculares de la caveolina-1 asociados con su función, ya sea, como un supresor de tumores o promotor de la metástasis.

 

Trabajo relacionado con muerte celular

El interés general de este laboratorio en los lípidos y los segundos mensajeros lipídicos condujo a estudiar lo que vincula la elevación tardía de ceramida río abajo del receptor Fas a la muerte celular caspasa-dependiente por necrosis en las células linfoides (Hetz et al, 2002; Hetz et al. , 2005). Esta forma de muerte celular no convencional se basa en la producción de especies oxígeno reactivas seguido de daño inducido por ceramida a la mitocondria y al posterior agotamiento de GSH y ATP (Villena et al., 2008). Nuestro interés en la obtención de una mejor comprensión de tales modos no ortodoxos de la muerte celular reside en su potencial para facilitar el desarrollo de fármacos que puedan ser empleados para inducir selectivamente la muerte en células tumorales (discutido en Díaz et al, 2005; Henríquez et al, 2008). Los estudios en curso, en esta área, están encaminados a identificar la secuencia de acontecimientos río abajo del receptor Fas que está vinculado a la inducción de muerte celular necrótica.

Trabajo relacionado con Helicobacter pylori

Helicobacter pyloricoloniza el estómago humano y modifica las vías de señalización que afectan la proliferación celular y viabilidad del epitelio gástrico. La exposición crónica a este patógeno contribuye al comienzo de la atrofia gástrica, un evento temprano en la génesis del cáncer gástrico asociado a la infección con H. pylori. La susceptibilidad a la muerte celular inducida por H. pylori depende en última instancia de la presencia de factores protectores de la célula hospedera. La presencia de la proteína inhibidora de la apoptosis survivina en adultos está frecuentemente ligada al desarrollo de cáncer. Sin embargo, la evidencia disponible también indica que la proteína podría ser expresada en algunos tejidos normales, aunque su función ahí no está clara. Así, nosotros investigamos en muestras de tejido gástrico y en líneas celulares si la infección con H. pylori estaba ligada a la pérdida de survivina e incremento de la muerte celular. Nuestros descubrimientos confirmaron esta conexión, implicando de este modo a survivina como un importante factor de sobrevida en la mucosa gástrica normal de humanos. La pérdida de survivina en el epitelio gástrico expuesto a H. pylori podría no sólo ayudar a explicar el porqué las glándulas son perdidas inicialmente, sino también, vislumbra la ausencia característica de regeneración observada como consecuencia de la infección crónica.

 

Selected references cited above and associated ISI factor:

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